Blog Image

Docent Ralf Sundberg kommenterar

Om denna blogg

I boken "Forskningsfusket" visas hur dagens kostråd kom att formas som ett resultat av de samhällsförhållanden och den vetenskapssyn som rådde efter andra världskrigets slut, då kunskapen om fetternas och kolesterolets roll för cellers funktion till stor del var okänd. Med nya forskningsrön inom läran om fetter, lipidomics, är ett paradigmskifte på gång inom näringslära och medicin. Här kan du följa händelseutvecklingen och debatten.

Ökad diabetesrisk av statiner

Kolesterol Posted on ons, januari 11, 2012 12:53:19

Flera tidigare studier har pekat på en ökad risk för utveckling av diabetes av statinmedicinering. En stor studie, ”Womens Health Initiative”, pekar nu på att statiner ökar risken för diabetes. Hela 161108 kvinnor i åldrar mellan 50-79 år som från början inte hade diabetes ingick i studien. Av de som redan från början rapporterade att de tog statiner var risken att få diabetes ökad med 71 procent (relativ risk). Sammanlagt var det 7% av kvinnorna som rapporterade att de tog statiner vid studiens början år 1993-8, och drygt 10.000 fall av diabetes rapporterades av kvinnorna själva fram till år 2005. Risken tycks vara korrelerad till dosering och varaktighet av medicineringen visade vidare analyser. Författarna drar slutsatsen att statiner som klass av läkemedel ökar diabetesrisken. men att risken möjligen kan skilja sig beroende på dosering och typ av statin. http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/short/archinternmed.2011.625

Min kommentar: Statiner verkar genom att inhibera bildningen av mevalonsyra, som är det första steget i cellernas bildning av kolesterol, men mevalonsyra är också utgångsmaterialet för bland annat bildning av Coenzym Q10. Just brist på kolesterol gör att celler får svårare att korrekt vecka och exportera polypeptider och proteiner, och en studie från Lunds Universitet har visat att celler som har brist på kolesterol bildar mindre insulin, ett polypeptidhormon. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18806218

Det är märkligt att dagens riktlinjer rekommenderar att diabetiker skall behandlas med just statiner, trots att dessa läkemedel inte gört nytta.



Aktuell översikt om kolesterol

Kolesterol Posted on mån, januari 09, 2012 20:54:18

Denna artikel om kolesterol skrev vi i mars månad 2011. Vi försökte förgäves få den publicerad i Läkartidningen. Sedan dess har ytterligare vetenskap publicerats som stödjer vår uppfattning att kolesterolsänkning i sig inte har någon positiv hälsoeffekt utan troligen motsatsen.

Alla referenser fick inte plats, men jag kommer att lägga ut manuset på ralfsundberg.se som nedladdningsbar pdf. Så till artikeln:

Kan kardiovaskulär sjukdom förebyggas med lipidsänkande terapi? Gamla och
nya rön ifrågasätter nuvarande praxis.

Ralf Sundberg, docent, privatläkare

Tore Scherstén, professor emeritus, ledamot av Kungl.
Vetenskapsakademin, f.d. huvudsekreterare i Medicinska Forskningsrådet

Aktuell statistik från Socialstyrelsen visar att
förskrivningen av statiner accelererar i Sverige (1). Mellan 2006 och 2009
ökade andelen personer av manligt kön i samtliga åldrar som förskrevs
kolesterolsänkande läkemedel från 8, 4 till 9,5 procent. Mellan 2008 och 2009
ökade förskrivningen bland män med 5,4 % och kvinnor med 6,5 %. Detta innebär
att numera över 800 000 svenskar årligen ordineras dessa medel i syfte att
minska risken för kardiovaskulär sjukdom. Sådana bästsäljare bland läkemedel
tar man för givet är effektiva och håller vad de lovar. Men faktum är att den
preventiva effekten kraftigt ifrågasätts av nya studier.

All läkemedelsbehandling måste kunna motiveras utifrån en
dokumenterad nytta för patienterna. När det gäller läkemedel som förmår bota en
sjukdom som halsfluss eller häva ett symtom som ett astmaanfall är sådan nytta
tämligen enkel att påvisa även i det enskilda fallet. Symtomen ger ju vika.
Annorlunda förhåller det sig med läkemedel som ges för att förebygga en viss
sjukdom, som i exemplet lipidsänkande terapi och hjärtinfarkt. En inträffad
infarkt bevisar inte att behandlingen varit utan verkan och inte heller en
utebliven infarkt kan tolkas som att behandlingen haft effekt. Randomiserade
kontrollerade studier är således nödvändiga, men som vi skall se är varken
genomförandet eller tolkningen av primärpreventiva studier alltid helt
okomplicerad.

Eftersom alla läkemedel har biverkningar och då även
allvarliga sådana kan förbli okända i många år – vem minns inte Vioxx-skandalen
– borde därför endast en påtaglig reduktion av totalmortaliteten accepteras som
grund för primärpreventiv behandling i stor skala. Statiner har i många år
ordinerats till hundratals miljoner över hela världen, i tron att
kolesterolsänkning verkligen förmår minska dödligheten. Två nyligen publicerade
metaanalyser sätter nu strålkastarljuset på att vad de flesta trott sig veta om
statiner som primärprofylax visar sig vara en illusion eftersom effekten vid
närmare granskning i stort sett saknas (2,3).
Detta borde inte komma som någon överraskning.

Primärprevention med statiner tidigt ifrågasatt

Redan 2004 publicerade det statligt initierade Nätverket för
läkemedelsepidemiologi (NEPI) en rapport med den provocerande titeln ”Kan läkemedel
förebygga ohälsa?
”. (4) Farmakologiprofessorerna Gunnar Lindeberg och Arne
Melander utgick i denna från ett antal räkneexempel om absolut riskreduktion
(AR) och ”number neaded to treat” (NNT) från kända studier, till att kalkylera
fram hur många liv en allmänläkare kan rädda om gängse riktlinjer vid
behandling av typ 2 diabetes, hypertoni eller hyperkolesterolemi följs.
Resultaten av deras beräkningar borde ha fått många receptpennor att darra
redan då. Författarna ställde frågan: Vad krävs för att undvika ett dödsfall
årligen genom blodfettssänkande behandling (statin) vid primär prevention. De
besvarade sin fråga genom att referera till West of Scotland COronary
Prevention Study (WOSCOPS) från 1992 (5) . NNT i denna var 556 per år. Om
således ett dödsfall per år bland som i detta fall medelålders män kunde
undvikas, beräknade dessa läkemedelsepidemiologer att för svenska förhållanden
skulle detta innebära att en genomsnittligt arbetande allmänläkare i så fall
skulle behöva arbeta 16,3 år för att förebygga ett dödsfall. Detta förutsatt
att resultaten från WOSCOPS hade varit signifikanta, vilket de nu inte var,
samt även antogs ha gällt för kvinnor. Men var NEPI:s räkneexempel
representativt? Den lika kända
AFCAPS/TexCAPS ledd av presidenten i American Heart Association professor
Antonio Gotto beskrevs i media 1998 som en stor framgång, eftersom antalet ”major
coronary events
” i form av ”fatal or nonfatal myocardial infarction,
unstable angina, or sudden cardiac death

reducerades signifikant med hela 37 procent. (6) Denna imponerande
siffra var den relativa riskreduktionen. Den absoluta riskreduktionen för
större hjärthändelser uppgick till endast 2, 0 % under de drygt fem år studien
pågick eller 0,3 % per år, vilket ger ett NNT på 256 per större hjärthändelse.
Dessutom var reduktionen av hjärtmortalitet förvånansvärt låg, endast 0,1 % i
AR och inte signifikant vilket man kan förledas tro av författarnas väl utvecklade
formuleringskonst. Risken att dö av infarkt skulle således om siffran nu varit
signifikant ha reducerats med 0, 03 procent per år vilket ger ett NNT på 3333.
Av större intresse är att totalmortaliteten i behandlingsgruppen var 2,4 % mot
kontrollernas 2,3 %. Om siffror som dessa hade beaktats, hade primärprofylax
med statiner knappast kunnat komma i fråga.

Tvärtemot gängse föreställningsvärld förefaller alltså
statiner sakna eller som bäst ha en obetydlig effekt på kardiovaskulär och
total mortalitet vid primärprofylax. Men att NEPI kom till denna slutsats redan
för 7 år sedan fick inget genomslag i klinisk praxis. Frågan är huruvida vi nu
i högre grad än då är beredda att acceptera fakta på området i ljuset av två
färska metaanalyser, vars slutsatser är svåra att passera.

Två metaanalyser visar ingen eller obetydlig effekt på totalmortalitet

Juni 2010 publicerades i Arch Intern Med en metaanalys från
en forskargrupp vid institutionen för primärvård vid universitetet i Cambridge
(2). Författarna noterade att de flesta studier kring statiner som citeras
avser patienter med redan etablerad kardiovaskulär sjukdom medan
primärpreventiva studiers resultat sällan nämns. De identifierade 11
randomiserade kontrollerade studier med uppgift om totalmortalitet. Dessa
omfattade 65 229 deltagare som uppgavs vara fria från kardiovaskulär
sjukdom. Någon statistisk signifikant sänkning av mortaliteten kunde inte
påvisas bland dessa.

Januari 2011 publicerades en Cochrane-studie, som
inkluderade 14 primärpreventiva studier av statiner med minst 12 månaders
duration och 6 månaders uppföljning (3). I denna genomgång som omfattade
34 272 deltagare sågs statiner visserligen orsaka en numerärt obetydlig men
dock signifikant reduktion av totalmortaliteten. Detta uppvägdes av en minskad
revaskulariseringsfrekvens, till synes utan biverkningar. I konklusionen ansåg
sig emellertid författarna ha grund att misstro dessa siffror, då de fann bevis
för selektiv rapportering av utfallen, brister i biverkningsrapporteringen,
samt inte minst att patienter med känd hjärtkärlsjukdom hade inkluderats i
strid med protokollen, vilket måste ha snedvridit utfallen till förmån för
statiner. Författarna varnade
därför: “Only limited evidence showed that primary prevention with statins
may be cost effective and improve patient quality of life. Caution should be
taken in prescribing statins for primary prevention among people at low
cardiovascular risk”
.

Effekt på hjärthändelser men inte hjärtdödlighet – en paradox

Detta borde tolkas som att grunden för dagens riktlinjer för
profylax med lipidsänkande preparat till personer utan etablerad kardiovaskulär
sjukdom saknas. Eller finns det en annan och säkrare grund? Trots allt har primärpreventiva studier ändå
visat att statiner förmår minska antalet större kardiovaskulära händelser med
upp till 37 %. Med större kardiovaskulära händelser menas som nämnts dödlig
hjärtinfarkt, icke dödlig hjärtinfarkt plötslig hjärtdöd och instabil angina. Siffror
som dessa kan vara förföriskt övertygande, om man blundar för vad de verkligen
står för. I absoluta tal handlar det som visat av exemplen ovan om enstaka eller
bråkdelar av procent. Separerar man sedan begreppet major cardiovascular events
i sina beståndsdelar finner man i studie efter studie att antalet dödliga
infarkter och fall av plötslig död varken signifikant eller nämnvärt reduceras
av lipidsänkande terapi. Men borde inte en minskning av antalet infarkter och
fatala sådana ha gått hand i hand?

Denna paradox – att hjärtdödligheten inte följer antalet hjärthändelser
– är i själva verket ett genomgående tema i kliniska studier kring kolesterol
och kolesterolreducerande behandling. Lägre kolesterolvärden tycks genomgående
minska antalet kardiovaskulära händelser, men leder trots detta det inte till
en minskning av den kardiovaskulära mortaliteten. Frågan är om inte detta är
ett resultat av bias och att studier är svårare att blinda än vi hittills
förmodat.

Tydligast är detta i 30-årsuppföljningen av
Framinghamstudien (7). Resultaten av denna prospektiva kohortstudie
publicerades emellertid i två separata artiklar. I den föga uppmärksammade
första av dessa från 1987 finner vi att den kardiovaskulära och totala mortaliteten
ökade med 14 %
resp. 9 % för varje 10 mg/dl (0,26 mmol/l) kolesterolet sjönk under de första 17
av de 30 åren. Men två år senare kunde
samma författare från samma material visa att antalet inträffade hjärtinfarkter
ökade med 2-3 % högre för varje procent ökning av kolesterol et, alltså till
synes raka motsatsen (8). Hur kan nu detta hänga ihop? Hjärtinfarkter för ju
med sig en hög dödlighet, vilket är anledningen att överväga profylax. Hur kan
då antalet hjärtinfarkter vara större hos dem med höga kolesterolvärden
samtidigt som dödligheten i kardiovaskulär sjukdom vid högre kolesterolvärden
tvärtom är mindre? Framinghamstudien ledning från NHLBI undvek att exponera
denna paradox genom dubbelpublicering.

En rimlig förklaring av dessa till synes oförenliga resultat
skulle kunna vara att fler patienter med högt kolesterol har sökt vård för
mindre allvarliga infarkter, medan de med lägre kolesterol sökt vård i mindre
utsträckning och haft en större andel dödliga hjärtkärlhändelser.

Är utfallet av kolesterolstudier ett resultat av bias?

Vi utgår från att patienter i studier kring blodfetter är
blindade för om de får aktiv behandling eller ej. Men är det verkligen så? Sedan
decennier kan man i USA få testat kolesterolvärdet på sin supermarket och det oftast
gratis. Det vore därför märkligt om inte de som accepterat att ingå i en studie
kring kolesterol och kardiovaskulär sjukdom uppmärksammat den propaganda som
pågår i västvärlden för lägre kolesterolvärden.
De som då ”tjuvkikat” och vet att de tillhör placebogruppen kan därför antas
ha en ökad förväntan förenad med oro på hjärthändelser. Det är rimligt att anta
att detta också resulterar i fler akutbesök hos kontrollgruppen, och detta i så
fall leder till att fler icke-fatala kardiovaskulära händelser registreras.
Omvänt kan man anta att de patienter som funnit att kolesterolet gått ned
känner sig trygga och är mindre benägna att söka sjukvården. Detta skulle i så
fall ha kunna lett till att färre kardiovaskulära händelser registrerats. En
icke journalförd händelse registreras inte i studien. Denna bias har vi
hittills blundat för.

Hur missförstånden uppkom och kunnat bibehållas

Att kolesterolsänkande medel kom till användning byggde på
föreställningen om ett kausalt samband mellan höga kolesterolvärden i blodet
och utvecklingen av arterioskleros. Åtskilliga vetenskapliga observationer talar
mot hypotesen, men den har i decennier framförts som etablerad sanning av
ledande hjärtläkare med ekonomiska band till industrin. Eftersom detta skett
genom respekterade kanaler som American Heart Association (AHA), statliga National
Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) och deras gemensamma forum National
Cholesterol Education Program, som kom till genom ett samspel mellan involverade
läkare/opinionsledare och läkemedelsföretaget Merck inför lanseringen av
statiner (9) har deras ”claims” inte tillräckligt ifrågasatts.

Det har först nyligen visats att patienter med hjärtinfarkt
i genomsnitt har låga kolesterolvärden och inte höga (10). Hade detta blivit
känt på ett tidigare stadium skulle aldrig kolesterolsänkande behandling ens ha
övervägts. Hur har vi då kommit att tro att motsatsen är fallet? Detta kan i
efterhand synas märkligt, men bakom missuppfattningen låg epidemiologiska
studier av tveksam karaktär så som Ancel Keys Seven Countries Study (11), vars
slutsatser byggde på att data som inte stödde hypotesen ignorerades (12).

När högt kolesterol av opinionsledare som AHA:s ordförande
Keys väl utpekats som den främsta orsaken till hjärtkärlsjukdom, började kliniskt
verksamma läkare lita mer på kartan än terrängen. Det senaste exemplet på
otillförlitliga ”kartor” är en metaanalys från en forskargrupp, Prospective
Studies Collaboration PSC i Oxford, med statistikern Sir Richard Peto som senior
medförfattare(13). I denna som uppges omfatta 64 studier och 900 000 patienter
påvisas ett samband mellan höga LDL och totalkolesterol och risken för infarkt
i alla åldrar och för båda könen . Det är bara det att inga av de siffror
författarna redovisar återfinns i originalpublikationerna. Dessa är i vissa
fall högre, i andra fall lägre och antalet försökspersoner skiljer sig med över
100 000 från verkligheten beträffande den största ingående studien från Paris (14).
Detta kunde passera läsarnas uppmärksamhet, genom att de relevanta tabellerna
samt vilka studier som ingick aldrig återgavs i artikeln utan i ett supplement
på webben (15). Förutom detta ignorerades elva relevanta studier där ett
samband mellan kolesterolvärden och hjärtinfarkt aldrig påvisats (16-26), liksom
vissa kohorter ur Seven Countries-studien. PSC har tillskrivits, men svarar inte på brev
från oss och inte heller på brev från the Lancet med uppmaning att besvara våra
frågor (27). Vi får därför i brist på annan förklaring förmoda att studien
ifråga är ett exempel på ett modernt falsarium i syfte att invagga läkarkåren i
en falsk säkerhet kring indikationerna för kolesterolsänkande behandling.

Preklinisk lipidforskning kring hälsa och sjukdom

Den prekliniska forskningen kring kolesterol är mycket omfattande,
eftersom den alltsedan 50-talet varit ett prioriterat område med stora
ekonomiska resurser främst från NIH och dess dotterinstitut NHLBI. Inte mindre än 14 Nobelpris har utdelats till
kolesterolrelaterad forskning. Satsningen motiverades utifrån hoppet om att med
diet eller läkemedel förebygga hjärtinfarkt utifrån en hypotes vars ursprung
härrör från tiden innan kolesterolets och lipidernas roll i organismer var
klarlagd. Att kolesterol kan identifieras i kärlförträngningar är dock obestridligt. Men efterhand som kunskapen kring lipidernas
naturliga roller vuxit har det alltmer framgått att det inte är nativt kolesterol
och LDL som är skadligt.

Det är sedan länge klarlagt att LDL och HDL är naturliga mekanismer
för distribution och återvinning av cellmembranernas främsta beståndsdelar,
kolesterol och fosfolipider. Dessa är framförallt nödvändiga för förnyandet av epitel-
och endotelytornas celler, proliferation av immunförsvarets vita blodkroppar,
alltså inte minst för underhålls-, reparations- och läkeprocesser. När den endogena syntesen är otillräcklig
flaggas LDL-receptorn upp. Den normala fysiologin kring detta är väl kartlagd (28,
29).

Det är inte denna normala lipidtransport som i första hand påverkas
av sjukliga processer, utan det är när ”små täta” LDL-partiklar med
genomsnittsdiameter 25 nm eller mindre uppstått, eftersom just dessa kan
deponeras i kärlväggen (30). Dessa tas inte heller upp genom den normala LDL-receptorn,
utan av renhållande scavengerreceptorer, bl.a. CD 36, vilka uttrycks av såväl endotelceller
som makrofager (31-34).

Små täta LDL-partiklar uppkommer när prekursorn till LDL,
VLDL bildas i överskott vid de novo lipogenes. Denna nybildning av fett från
kolhydrater orsakas vanligen av fettsnål kost, stimuleras av insulin och ytterligare
av fruktos framförallt från vanligt socker, och åtföljs av stegrade
triglycerider i blodet (35-37). Processer som dessa driver på den prematura
arteriosklerosen genom att åstadkomma en abnorm ansamling av degenererade lipider
i kärlväggens makrofager, vilket även orsakar inflammation. Små täta LDL-partiklar
är nämligen benägna till oxidation av deras last av kolesterol, fosfolipider och
kolesterylestrar (38). Dessutom är de utsatta för glykosylering och
fruktosylering av dess apolipoprotein (s.k. AGE-bildning) vilket gör dem
antigena (39).

Det är således uppkomsten av små täta LDL,
oxidationsprocesser, och högt blodsocker som har en central roll i
arteriosklerosprocessen. Uppmätta halter av LDL- och totalkolesterol speglar
inte dessa förhållanden. Sammantaget innebär detta att det livsviktiga
kolesterolet i själva verket är offret i denna process, och inte skurken som vi
alltför länge trott.

Kolesterolets centrala roll i biologin

Forskningen kring kolesterol och membraner har letts in på
nya spännande vägar som få kliniskt verksamma läkare är medvetna om, eftersom
den inte redovisas i de tidskrifter som vanligtvis läses av dem. Av denna
litteratur framgår att kolesterol som molekyl är själva förutsättningen för
allt högre animaliskt liv. Evolutionens
frambringande av de enzymsteg som krävs för att omvandla skvalen till kolesterol,
möjliggjorde nämligen utvecklingen av de flesta livsformer vi känner alltsedan
den kambriska explosionen med början för 530 miljoner år sedan(40).
Kolesterolets främsta uppgift är nämligen att skapa de egenskaper som
kännetecknar cellernas membraner hos djur . Nittio procent av kroppens kolesterol
lokaliseras i det hydrofoba mittskiktet av cellmembranerna och har där en
tätande uppgift. Tjugofem procent av människans kolesterol finns i hjärnan. Ingen
annan sterol ger membranerna den ogenomsläpplighet för vatten med bibehållen
rörlighet, som är en förutsättning för membranpumpars, kanalers och porers
funktioner samt därmed uppkomsten av en membranpotential (41-42). Kolesterol
reglerar vidare membrantjocklek, organisationen i receptorbärande domäner som
lipid rafts och caveolae, fluiditet vid olika temperaturer och halten
kolesterol anpassas till lipidsammansättningen i fosfolipidskiktet (29,43). Detta
senare förklarar vad som för kolesterolforskarna Scott Grundy och Edward Ahrens
så sent som 1969 betraktades som ett mysterium, nämligen hur fleromättade
fetter kan sänka blodets kolesterolhalt. Deras kalkyl visade att nittio procent
av kroppens kolesterol fanns på en för dem okänd plats (44). Numera vet vi att
den platsen är cellmembranerna!

I cellen finns en stigande gradient av kolesterol inifrån
och ut. Detta är en förutsättning för veckning och export av proteiner. I det
endoplasmatiska retiklet (ER) där kolesterol och proteiner syntetiseras utgör
kolesterol ca 3-6 % av lipiderna, halten ökar i Golgiapparaten och vidare till
cellmembranen där kolesterol utgör hela 30-50% av lipiderna. Intressant nog har
ER sensorer, vilket nobelpristagarna Brown och Goldstein påvisat, som kan känna
av kolesterolhalten och vid behov öka syntesen av detsamma. Det så kallade sterol regulatory
element-binding proteinets (SREBP) klyvningsaktiveringsprocess (SCAP) ändrar
således sin konfiguration vid brist på kolesterol (45) Framkallad brist på
kolesterol i Golgikomplexet leder till inhibition av proteinsekretion (46). Således leder minskad kolesterolhalt i betacellers
membraner till minskad insulinsekretion (47).

Risker med låga kolesterolvärden

Försök att sänka blodets halt av kolesterol med statiner och
på andra sätt har således betydande risker, om behandlingen leder till
kolesterolbrist på cellnivå. Om och i vilken grad detta äger rum av läkemedel
ensamt eller i kombination med viss diet är otillräckligt kartlagt. Eftersom kolesterol
är essentiellt för centrala funktioner som membranintegritet och proteinsekretion
leder kongenitala defekter i kolesterolsyntesen till svåra missbildningar och
mental retardation. Ett tiotal sådana inborn errors i kolesterolmetabolismen har
hittills påvisats (48). I hjärnan som huvudsakligen består av lipider utgör kolesterol
50 % av dessa och är av essentiell betydelse för återställandet av
membranpotentialen och ”synaptic vesicle recycling” (49). Ett flertal sjukdomar
i nervsystemet är associerat till låga kolesterolnivåer, däribland ALS, MS,
Alzheimer, polyneuropati, schizofreni och depression liksom beteenderubbningar
som suicidalitet och våldsbenägenhet (50-55). Låga kolesterolvärden, LDL och
HDL ses även vid malnutrition och fattigdom, och korrelerar till ökad
infektionsbenägenhet. Det bör i det sammanhanget påpekas att såväl LDL och HDL
bidrar till sekvestrering av framförallt gramnegativa bakterier och endotoxin i
blodbanan(56), och LDL-kärnans kolesteryllinoleat har visat sig ha en antibakteriell
effekt (57).

HMG-CoA-reduktas som inhiberas av statiner är det första
steget inte bara i kolesterolsyntesen utan även i syntesen av en rad andra
essentiella ämnen, däribland ubiquinon, eller co-enzym Q10. Låga halter av
detta ses vid hjärtsvikt och associerar till sämre prognos, och halten
ubiquinon samvarierar med LDL (58). Al Mallah och medarbetare fann att lågt LDL
vid hjärtinfarkt korrelerar till högre dödlighet vid långtidsuppföljning, och
att 36 % av de med lågt LDL stod på statiner jämfört med 25 % av de med högre
LDL och bättre prognos (59).

En brittisk multicenterstudie kartlade risken av att få vissa
svåra biverkningar vid fem års användning av statiner som primärprofylax (60). Analysen
visade att behandlingen orsakade ett fall av katarakt per 35 kvinnor eller 52
män, ett fall av akut njursvikt per 434 kvinnor eller 346 män, ett fall av
måttlig till svår leverskada per 136 kvinnor eller 142 män och ett fall av svår
myopati per 259 kvinnor eller 91 män. Erektil dysfunktion nämns också som en trolig
biverkan av statiner (61).

Sekundärprofylax – andra mekanismer verksamma?

Sekundärprofylax efter hjärtinfarkt berörs inte av metaanalyserna
ovan. Oftast citeras 4S-studiens resultat som motivering för behandlingsrekommendationer
(62). I denna sågs en imponerande
reduktion av mortaliteten efter hjärtinfarkt hos behandlingsgruppen, vars
storlek senare och större studier inte kunnat reproducera. Framförallt har
studier efter Vioxx-skandalen, som ledde till ökad insyn i läkemedelsstudiernas
primärdata, visat en avsevärt lägre skyddande effekt vilket kritiska röster
påpekat (63). Möjligen är det istället så att en antiproliferativ effekt hos så
kallade läkemedelsstentar attenuerat statineffekten i dessa senare studier. För
detta talar att en av statinernas ospecifika effekter i likhet med läkemedlen i
stentar är antiproliferativ på bland annat makrofager (64, 65) Framtiden får
visa om statiner kan försvara sin roll som profylax efter hjärtinfarkt.

Stöd för primärprofylax med statiner
saknas

Sammanfattningsvis tyder befintliga data på att
föreställningen om ett samband mellan höga kolesterolvärden och risken för
dödlig kardiovaskulär sjukdom uppkommit genom studier med bias, och selektiv
tolkning av data. Metaanalyser av primärpreventiva studier tyder på att det
vetenskapliga stödet för primärprofylax med statiner vid höga eller normala
blodlipider saknas, eftersom reduktionen av journalförda hjärthändelser inte återföljs
av minskad mortalitet. Att så skulle var fallet har faktiskt aldrig uttalats av
berörda läkemedelsföretag eller opinionsledare, utan har bara uppfattats så,
efter väl genomförda marknadsföringskampanjer. Att myndigheter och läkarkåren inte
genomskådat detta är visserligen genant men detta får inte tillåtas leda till
fortsatt ignorans. Historien har upprepade gånger visat att vetenskapliga
sammanslutningar misstar sig när makt och pengar står på spel. Men för de som vill
att läkaryrket även i framtiden bör vila på såväl etiska som vetenskapliga
grunder snarare än kommersiella, är gamla misstag i dessa avseenden något som
bör exponeras snarare än döljas.

Jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Referenser

  1. Läkemedel – statistik från
    år 2009. Socialstyrelsen 2010.
  2. Ray KK, Seshasai SR, Erquo S et al. Statins
    and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis
    of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch
    Intern Med 2010 Jun 28; 170(12) 1924-31
  3. Taylor F, Ward K Moore TH et al. Statins
    for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane
    Database Syst Rev 2011 Jan 19;1:CD004816
  4. Melander A, Lindeberg G. Kan
    läkemedel förebygga ohälsa? NEPI-rapport, Apotekarsocieteten 2004
  5. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. for
    the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of
    coronary heart disease with pravastatin in men with
    hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307
  6. Downs JR, Clearfield
    M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, et al. Primary prevention of
    acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol
    levels: Results of AFCAPS/ TexCAPS. JAMA 1998;279:1615-22
  7. Anderson KM, Castelli WP, Levy D.Cholesterol
    and mortality. 30 years of follow-up from the Framingham study. JAMA. 1987
    Apr 24;257(16):2176-80
  8. Castelli WP, Wilson PW, Levy D, Anderson K. Cardiovascular
    risk factors in the elderly.Am J Cardiol. 1989 May 2;63(16):12H-19H.
  9. Greene JA. Prescribing by numbers. Drugs and the
    definition of disease, John Hopkins University Press 2006 ISBN
    0-8018-8477-2, p 181
  10. Sachdeva A, Cannon CP, Deedwania PC, Labresh KA,
    Smith SC Jr, Dai D, Hernandez A, Fonarow GC. Lipid
    levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis
    of 136,905 hospitalizations in Get With The Guidelines. Am Heart J. 2009 Jan;157(1):111-117.e2. Epub 2008 Oct 22.
  11. Keys A, Aravanis C, Blackburn H et al Probability
    of middle-aged men developing coronary heart disease in five years.Circulation. 1972 Apr;45(4):815-28
  12. Werkö L.End of the road for the
    diet-heart theory? Scand Cardiovasc J. 2008 Aug;42(4):250-5. R
  13. Prospective Studies Collaboration, Lewington S,
    Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, Halsey J, Qizilbash N, Peto
    R, Collins R.Blood cholesterol and vascular mortality by age,
    sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61
    prospective studies with 55,000 vascular deaths.Lancet. 2007 Dec 1;370(9602):1829-3
  14. http://image.thelancet.com/extras/01art8300webappendixA.pdf
  15. Rudnichi A,
    Safar M, Asmar R, Guize L, Benetos A.Prevalence of cardiovascular risk
    factors in a French population.J Hypertens 1998; 16 (suppl): S85–90.
  16. Siegel D, Kuller L, Lazarus NB, Black D, Feigal
    D, Hughes G, et al. Predictors of cardiovascular events and mortality in
    the Systolic Hypertension in the Elderly Program pilot project. Am J
    Epidemiol 1987;126:385-99.
  17. Dagenais GR, Ahmed Z, Robitaille NM, Gingras S,
    Lupien PJ, Christen A, et al. Total and coronary heart disease mortality
    in relation to major risk factors – Quebec cardiovascular study. Can J
    Cardiol 1990;6:59-65.
  18. Rubin SM, Sidney S, Black DM, Browner WS, Hulley
    SB, Cummings SR. High blood cholesterol in elderly men and the excess risk
    for coronary heart disease. Ann Intern Med.
    1990;113:916-20.
  19. Bass
    KM, Newschaffer CJ, Klag MJ, Bush TL. Plasma lipoprotein levels as predictors of
    cardiovascular death in women. Arch Intern Med. 1993;153:2209-16.
  20. Shestov DB, Deev AD, Klimov AN, Davis CE, Tyroler
    HA. Increased risk of coronary heart disease death in men with low total
    and low-density lipoprotein cholesterol in the Russian Lipid Research
    Clinics Prevalence Follow-up Study. Circulation. 1993;88:846-53.
  21. Corti MC, Guralnik JM, Salive ME, Harris T, Field
    TS, Wallace RB, et al. HDL cholesterol predicts coronary heart disease
    mortality in older persons. JAMA. 1995;274:539-44.
  22. Simons LA, Friedlander Y, McCallum J, Simons J.
    Risk factors for coronary heart disease in the prospective Dubbo Study of
    Australian elderly. Atherosclerosis. 1995;117:107-18.
  23. Weverling-Rijnsburger AW, Blauw GJ, Lagaay AM,
    Knook DL, Meinders AE, Westendorp RG. Total cholesterol and risk of
    mortality in the oldest old. Lancet. 1997;350:1119–23.
  24. Daviglus ML, Stamler J, Pirzada A, Yan LL,
    Garside DB, Liu K, et al. Favorable cardiovascular risk profile in young
    women and long-term risk of cardiovascular and all-cause mortality. JAMA.
    2004;292:1